世界渐冻人日｜200年上市4款药，“渐冻人”何时能解冻

“我现在还是每天工作十几个小时，不能停，就算这样也不够，病友们仍然在不断地死去。时间来不及了。”6月18日晚，渐冻症抗争者、京东集团原副总裁蔡磊告诉澎湃科技。

“我可能不能说得那么全面了，因为说话的能力在丧失，几个月以后我可能就说不了话了。”视频里，蔡磊的声音听上去很吃力，似乎要靠喊才能说出一句话来。半年前，蔡磊也曾接受澎湃科技采访，当时他的声音虽然有些不清晰，但尚且可以连贯地表达。

6月21日是“世界渐冻人日”。渐冻症的全名是“肌萎缩性侧索硬化症”（ALS），从这个名称可以看出该病的特征：“肌萎缩”是指肌肉缺乏营养；“侧索”是脊髓的一个区域，退化或死亡的神经元就处于这个位置；“硬化”是指神经退化过程中的组织硬化或瘢痕化。

渐冻症患者发病时，脑部和脊髓的运动神经元会开始死亡，大脑经脊髓向肌肉发出的信号随之变得越来越弱，接着患者的身体会开始不受控制，通常从手指开始，扩展至躯干和颈部，再发展到吞咽困难、声音嘶哑、呼吸困难、缺氧等，就像逐渐被冻住一样，故又称“渐冻症”。

残酷的是，渐冻症患者的脑部高级认知功能不会受损，他们会清醒着，看着自己的身体一点一点被疾病蚕食。一旦患上渐冻症，死亡近在眼前，大部分患者会在3-5年内因呼吸衰竭而去世。

在全球范围内，每1万人中大约有6-9名ALS患者。根据北京大学第三医院神经内科樊东升教授团队对2012年至2016年中国4亿多医保数据进行的统计调查结果，在中国，10万人中每年约有2.97人患渐冻症，1.62人发病。

1824年，苏格兰人查尔斯贝尔对渐冻症进行了最早的描述；1869年，法国神经病学先驱让马丁沙尔科（Jean-Martin Charcot）首次提出ALS的命名。至今，渐冻症被发现已有近200年的时间，但全球只有4款药物上市，且效果微乎其微。

被世界卫生组织列为世界五大绝症之首的“渐冻症”，何时能迎来解冻的时刻？

微效“天价”药

全球首款用于治疗渐冻症的药物是由跨国药企赛诺菲（SNY.US）研发的利鲁唑片剂（Rilutek），美国食品药品监督管理局（FDA）于1995年12月批准了这款药物。FDA的一份文件介绍，利鲁唑的作用机制尚不明确，可能通过增加谷氨酸重摄取、抑制谷氨酸受体和阻断钠通道共同减少兴奋性毒性，从而减少神经元死亡。其实际的效果是，可延长患者2-3个月的生命。

利鲁唑上市22年后，才有第二款治疗渐冻症的药物面世——2017年，FDA批准用于治疗中风的老药依达拉奉（Edaravone）上市，用于治疗ALS。和利鲁唑一样，依达拉奉作用于ALS的机制尚不清楚，研究人员认为它有可能是通过清除自由基和抑制神经炎症反应来发挥保护作用。

和利鲁唑相比，依达拉奉的疗效更加不清晰。2014年，一项来自日本的研究纳入了206例渐冻症患者，使用ALS身体机能评分（ALSFERS-R）进行评估，患者获得的分数越高代表其身体机能受ALS的影响程度越小。24周的治疗期间，依达拉奉组ALS功能评分略优于安慰剂组，但两组无统计学差异，这也就意味着依达拉奉的临床疗效似乎并未得到证实。不过在后续的研究中，研究人员发现依达拉奉对于一个亚组的患者有效。

2022年，德国的一项真实世界研究分析了324名ALS患者，其中194名患者联合使用利鲁唑和依达拉奉，130名患者单独使用利鲁唑，结果显示两组的疾病进展没有差异。也就是说，静脉注射依达拉奉对患者来说可能并没有额外的获益。

虽然看不见实质性的延缓，但依达拉奉上市后，相关人士对渐冻症药物研发的前景持更加乐观的态度。“我们再也不会等上22年这么久了，因为它的出现，将使该领域下一个新药的研发时间缩短。”美国的肌萎缩性侧索硬化症宣传协会（ALS Advocasy）发声道。

如他们所预料，第三款药物在5年后就上市了。2022年9月，FDA批准了由Amylyx制药公司开发的药物Relyvrio（AMX0035）。值得一提的是，2014年那场席卷全球的“冰桶挑战”筹得的220万美元，就用于此药的研发。

Relyvrio，基于对有效性的质疑，FDA曾两次拒绝批准该药物上市。

实际上，Relyvrio是两种老药——苯丁酸钠（Sodium Phenylbutrate）和牛磺酸二醇（Taurursodiol）的复方制剂，它可以通过改善细胞内线粒体和内质网的健康状态来延缓神经细胞的死亡。

支持Relyvrio上市的是二期临床试验，其结果显示Relyvrio组患者的中位生存期比安慰剂组长了6.5个月。但这项试验充满争议，该试验的主要终点是ALSFERS-R，在24周的随访中，Relyvrio组平均每月的分数下降1.24分，安慰剂组则下降1.66分，二者的差异只有0.42分，且Relyvrio组病情仍在恶化。

基于对有效性的强烈质疑，FDA曾两次拒绝该药物上市，但在患者组织ALS association的施压下，FDA又召开了一次专家咨询会。会上，FDA技术人员对Relyvrio有效性的质疑并未减少半分，但是基于ALS药物欠缺，以及Amylyx创始人当场表态，如果三期临床试验未能证实Relyvrio的有效性，将主动下架，最终专家组以7：2的票数支持Relyvrio上市。

2024年，首款治疗遗传性ALS的疗法上市，被认为是通过生物标志物来预测ALS病程和药物疗效的新时代的开始。该疗法名为Qalsody（tofersen），由美国药企渤健（Biogen）与Ionis Pharmaceuticals联合开发，用于治疗具有超氧化物歧化酶1突变（SOD1-ALS）的渐冻症。据悉，该药物仅适用于1%-2%的ALS患者，对应美国约300位渐冻症患者。

Qalsody的III期临床试验并未达到主要终点（ALSFRS-R评分），但在一项研究中，接受Qalsody治疗的患者在第28周时血浆中的神经丝轻链蛋白水平降低了1%，而安慰剂组的患者该水平增加了12%。FDA同意将此作为替代终点，通过了Qalsody的加速批准。不过加速批准并不意味着完全批准，渤健仍需提交验证性研究数据，该研究预计于2027年结束。

当地时间6月14日，据行业媒体